Córka popularnej pary aktorskiej Tippi Hedren i Petera Griffitha. Przyrodnia siostra aktorki Tracy Griffith oraz scenografa Clay'a A. Griffitha.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Carrie White w filmie Briana De Palmy - "Carrie", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie angaż przypadł w udziale Sissy Spacek.

Z powodu ciąży musiała odrzucić rolę Kit Moresby w głośnym filmie Bernardo Bertolucciego - "Pod osłoną nieba" (którą ostatecznie zagrała Debra Winger) oraz sympatycznej kelnerki Carol Connelly w komedii Jamesa L. Brooksa - "Lepiej być nie może" (która ostatecznie przypadła w udziale Helen Hunt).

Nie chciała być kojarzona jako "Femme Fatale", w związku z czym odrzuciła role w: komediodramacie "Naciągacze", głośnym filmie Ridley'a Scotta - "Thelma i Louise" oraz erotycznym przeboju Paula Verhoevena - "Nagi instynkt". Role trafiły kolejno do Anjelici Huston, Geeny Davis i Sharon Stone.

Swojego pierwszego męża - popularnego aktora Dona Johnsona poznała na planie filmu "Szkoła kochania" w którym główną rolę grała jej matka Tippi Hedren. Miała wówczas 14 lat zaś Johnson był od niej o 8 lat starszy. Pobrali się 8 stycznia 1976 roku kiedy Griffith była już pełnoletnia.

W ramach przygotowań do roli w filmie "Pracująca dziewczyna", wraz z Sigourney Weaver, towarzyszyły nowojorskim sekretarkom oraz kobietom na stanowiskach służbowych w ich codziennych zajęciach, włączając w to uczestnictwo w spotkaniach biznesowych.

Martin Scorsese rozważał jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Ginger w głośnym filmie "Kasyno", jednak ostatecznie zrezygnował ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Sharon Stone.

Była poważną kandydatką do roli striptizerki Blaze Starr w filmie Rona Sheltona - "Blaze", jednak ostatecznie zrezygnowano ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Lolita Davidovich.

Pierwotnie to ona miała zagrać rolę Dorothy Stratten w filmie "Star 80", jednak w ostatniej chwili, reżyser filmu zrezygnował ze współpracy z aktorką, co spowodowało obsadzenie Mariel Hemingway.

Odrzuciła rolę Robin Monroe w komedii "Sześć dni, siedem nocy", na rzecz Anne Heche.

Martin Scorsese chciał aby Melanie zagrała rolę nieletniej prostytutki Iris w filmie "Taksówkarz", jednak matka aktorki - Tippi Hedren namówiła ją, aby odrzuciła tę ofertę. W końcowym rezultacie angaż otrzymała Jodie Foster, która w 1977 roku została wyróżniona nominacją do Oscara.

Była jedną z kandydatek do roli Jade Butterfield w filmie Franca Zeffirelli'ego - "Niekończąca się miłość", którą ostatecznie otrzymał Brooke Shields.

Sergio Leone rozważał jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Deborah Gelly w filmie "Dawno temu w Ameryce", jednak ostatecznie zrezygnował ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Elizabeth McGovern.

Ron Howard chciał powierzyć jej rolę uroczej syrenki Madison w filmie "Plusk", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie rola przypadła w udziale Daryl Hannah.

Była jedną z aktorek branych pod uwagę przy obsadzaniu roli Maerose Prizzi w głośnym filmie Johna Hustona - "Honor Prizzich", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Anjelica Huston.

Proponowano jej rolę mamy Alison w filmie - "Wpadka", jednak Griffith odrzuciła tę ofertę. Jej miejsce zajęła Joanna Kerns.

Była jedną z aktorek branych pod uwagę przy obsadzaniu roli Jeanie Bueller w filmie Johna Hughesa - "Wolny dzień Ferrisa Buellera", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie rola przypadła w udziale Jennifer Grey.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Chris Parker w filmie "Zwariowana noc", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Elisabeth Shue.

Brian De Palma chciał powierzyć jej rolę Elviry Hancock w filmie "Człowiek z blizną", jednak Griffith odrzuciła tę ofertę. Jej miejsce zajęła Michelle Pfeiffer. 

Była jedną z aktorek branych pod uwagę przy obsadzaniu roli Emmeline w wielkim przeboju lat 80-tych - "Błękitna laguna", którą ostatecznie otrzymała Brooke Shields.

Brała udział w przesłuchaniach do roli nieletniej prostytutki Violet w głośnym filmie Louisa Malle - "Ślicznotka", którą ostatecznie otrzymała Brooke Shields.

Proponowano jej rolę Brendy w filmie Danny'ego Steinmanna - "Dzikie ulice", jednak Griffith odrzuciła tę ofertę, ze względu na dużą ilość kontekstów seksualnych. Ostatecznie angaż otrzymała Linda Blair, która w 1986 roku została "nagrodzona" Złotą Maliną.

Była jedną z aktorek branych pod uwagę przy obsadzaniu roli Suzanne Stone Maretto w filmie Gusa Van Santa - "Za wszelką cenę", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Nicole Kidman.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Leslie Hunter w filmie "Ognie św. Elma", którą ostatecznie otrzymała Ally Sheedy.

Jan de Bont zaproponował jej rolę Annie Porter w filmie "Speed: Niebezpieczna prędkość", jednak aktorka nie była zainteresowana tym projektem. Jej miejsce zajęła Sandra Bullock.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Księżniczki Irulan w filmie Davida Lyncha - "Diuna", jednak jej kandydatura została odrzucona. Angaż otrzymała Virginii Madsen.

Mike Newell chciał aby to Melanie zagrała rolę Carrie w przebojowej komedii "Cztery wesela i pogrzeb", jednak aktorka odrzuciła tę ofertę. Jej miejsce zajęła Andie MacDowell.

Była brana pod uwage przy obsadzaniu roli Annie Savoy w filmie "Byki z Durham", jednak ostatecznie wycofała swoją kandydaturę, ponieważ była wówczas zajęta pracą na planie komedii "Pracująca dziewczyna". Jej miejsce zajęła Susan Sarandon.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Vicky Vale w filmie Tima Burtona - "Batman", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z Melanie. Ostatecznie angaż otrzymała Kim Basinger.

Była jedną z aktorek branych pod uwagę przy obsadzaniu roli Lindy Barrett w filmie Amy Heckerling - "Beztroskie lata w Ridgemont High", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Phoebe Cates.

Adrian Lyne rozważał jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Alex Forrest w filmie "Fatalne zauroczenie", jednak ostatecznie zrezygnował ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Glenn Close, która w 1988 roku została wyróżniona nominacją do Oscara.

Proponowano jej rolę Księżniczki Lei w filmie George'a Lucasa - "Gwiezdne Wojny: Część IV - Nowa nadzieja", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Jej miejsce zajęła Carrie Fisher.

James Cameron rozważał jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Sary Connor w filmie "Terminator", jednak ostatecznie zrezygnował ze współpracy z Melanie. Jej miejsce zajęła Linda Hamilton.

Proponowano jej rolę luksusowej prostytutki Lynn Bracken w filmie Curtisa Hansona - "Tajemnice Los Angeles", jednak Griffith odrzuciła te ofertę. Jej miejsce zajęła Kim Basinger, która w 1998 roku została nagrodzona Oscarem.

Jonathan Kaplan chciał powierzyć jej rolę Saray Tobias w głośnym filmie "Oskarżeni", jednak aktorka nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała Jodie Foster.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Vivian Ward w wielkim przeboju lat 90-tych - "Pretty Woman", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z nią. Ostatecznie angaż otrzymała Julia Roberts.

U progu hollywoodzkiej kariery brała udział w przesłuchaniach do roli Regan McNeil w głośnym filmie Williama Friedkina - "Egzorcysta". Ostatecznie angaż otrzymała Linda Blair, która w 1974 roku została wyróżniona nominacją do Oscara.

Proponowano jej rolę Charlotte w filmie "Kobieta w czerwieni", jednak Melanie odrzuciła tę ofertę, ponieważ wolała wystąpić w "Świadku mimo woli" Briana De Palmy. Jej miejsce zajęła Kelly LeBrock.

W grudniu 2009 roku stwierdzono u niej początkowe stadium raka skóry w związku z czym poddała się zabiegowi wycięcia komórek nowotworowych.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Lily w filmie Betty Thomas - "28 dni później (2002)28 dni", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Elizabeth Perkins.

Producenci filmu Lawrence'a Kasdana - "Przypadkowy turysta" rozważali jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Muriel, jednak ostatecznie zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Geena Davis, która w 1989 roku została nagrodzona Oscarem.

Proponowano jej rolę Sue Anne Daley w filmie Lewisa Gilberta - "Awanturnicy", jednak Melanie odrzuciła tę ofertę. Angaż otrzymała Candice Bergen.

Pierwsze plany nakręcenia filmu "Czarownica" miały miejsce w połowie lat 90-tych. Wówczas producenci planowali iż rolę Isabel zagra Melanie. Niestety z powodu braku funduszy realizacja projektu została przełożona na późniejszy termin. Ostatecznie film nakręcono w 2005 roku zaś główną rolę zagrała Nicole Kidman.

Pierwotnie zaproponowano jej rolę Bess McNeill w filmie Larsa Von Triera - "Przełamując fale", jednak ostatecznie reżyser zrezygnował ze współpracy z Griffith, ponieważ uznał iż należy zaangażować młodszą aktorkę. Rolę dostała Emily Watson.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Franceski Johnson w filmie Clinta Eastwooda - "Co się wydarzyło w Madison Count", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie rolę otrzymała Meryl Streep, która w 1996 roku została wyróżniona nominacją do Oscara.

Sam Raimi rozważał jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Julie Hastings w filmie "Człowiek ciemności", jednak ostatecznie zrezygnował ze współpracy z aktorką. Angaż otrzymała Frances McDormand.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Jane w filmie Woody'ego Allena - "Przejrzeć Harry'ego", jednak z powodu ciąży musiała wycofać swoją kandydaturę. Ostatecznie rolę dostała Amy Irving.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Susan w filmie Susan Seidelman - "Rozpaczliwie poszukując Susan", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie angaż otrzymała gwiazda muzyki POP - Madonna.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Alex Owens w głośnym filmie "Flashdance", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie rolę dostała Jennifer Beals.

Brała udział w zdjęciach próbnych do roli Chris McCormick w głośnym filmie "Dziewczyna z reklamy", jednak jej kandydatura została odrzucona. W końcowym rezultacie angaż otrzymała Margaux Hemingway.

Gary Nelson chciał powierzyć jej rolę Annabel w filmie "Zwariowany piątek", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Jej miejsce zajęła Jodie Foster.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Jennifer Cavalieri w melodramacie "Love Story", która ostatecznie przypadła w udziale Ali MacGraw.

Brała udział w zdjęciach próbnych do roli Barbie Coard w filmie "Czarne święta", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie angaż otrzymała Margot Kidder.

Robert Zemeckis chciał powierzyć jej rolę Joan Wilder w swoim filmie "Miłość, szmaragd i krokodyl", jednak Griffith musiała odrzucić tę ofertę, ponieważ była w tym czasie pochłonięta pracą na planie "Świadka mimo woli". Jej miejsce zajęła Kathleen Turner.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Stephanie w - "Gorączce sobotniej nocy", którą ostatecznie powierzono Karen Lynn Gorney.

Proponowano jej rolę Dziewczyny Bonda - Dr Holly Goodhead w filmie "Moonraker", jednak nie była zainteresowana tym projektem. Jej miejsce zajęła Lois Chiles.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Alice Hardy w filmie "Piątek trzynastego", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Adrienne King.

Była poważną kandydatką do roli Lou Jean Poplin w filmie "Sugarland Express", jednak ostatecznie producenci zdecydowali, iż jest stanowczo za młoda. Jej miejsce zajęła Goldie Hawn.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Eve Teschmacher w filmie "Superman", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z Melanie, ponieważ uznali, iż jest za młoda. Ostatecznie angaż otrzymała Valerie Perrine.

Wzięła udział w przesłuchaniach do roli Wendy Torrane w głośnym filmie Stanleya Kubricka - "Lśnienie", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Shelley Duvall.

Była brana pod uwagę roli Mileny Flaherty w filmie "Zmysłowa obsesja", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Theresa Russell.

Brała udział w przesłuchaniach do ról Mattie Walker w filmie"Żar ciała" i Jamie Douglas w thrillerze "Uwiedzenie", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Role trafiły kolejno do Kathleen Turner i Morgan Fairchild.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Dorothy Vallens w filmie "Blue Velvet", która ostatecznie przypadła w udziale Isabelli Rossellini.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Baby w filmie - "Dirty Dancing", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z Melanie ponieważ uznali iż należy zaangażować młodszą aktorkę. Ostatecznie rola przypadła w udziale Jennifer Grey.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Emmy Horton w filmie "Czułe słówka", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Jej miejsce zajęła Debra Winger.

Wzięła udział w przesłuchaniu do roli Diane Freeling w filmie "Duch", którą ostatecznie otrzymała JoBeth Williams.

Roman Polański chciał powierzyć jej niewielką rolę Sondry Walker w filmie "Frantic", jednak Melanie odrzuciła tę ofertę, ponieważ wolała wystąpić w "Burzliwym poniedziałku". Ostatecznie postać tę zagrała Betty Buckley.

Steven Soderbergh chciał aby Melanie zagrała rolę Cynthi w jego filmie "Seks, kłamstwa i kasety wideo", jednak aktorka odrzuciła ofertę reżysera, ponieważ była w owym czasie zajęta pracą na planie "Fajerwerk próżności". Ostatecznie rola przypadła w udziale Laury San Giacomo.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Pris w filmie "Łowca androidów" Ridley'a Scotta, jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie rola przypadła w udziale Daryl Hannah.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Cory Papadakis w filmie "Listonosz zawsze dzwoni dwa razy", która ostatecznie przypadła w udziale Jessici Lange.

Proponowano jej rolę Sally Albright w filmie "Kiedy Harry poznał Sally", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała Meg Ryan.

Proponowano jej rolę Samanthy Jones w popularnym serialu "Seks w wielkim mieście", jednak aktorka odrzuciła tę ofertę, ponieważ wolała skupić się na rolach filmowych. Ostatecznie angaż otrzymała Kim Cattrall.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Lindy Lee w filmie "Supergirl", jednak ostatecznie producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Angaż otrzymała Helen Slater.

We wczesnych latach 80-tych studio 20th Century Fox planowało remake słynnej komedi z 1955 roku - "Słomiany wdowiec". Al Pacino była brany pod uwagę przy obsadzaniu roli Richarda Shermana, zaś Melanie była poważną kandydatką do roli którą w oryginale odtwarzała Marilyn Monroe. Ostatecznie jednak film nie doczekał się realizacji.

James Cameron rozważał jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Helen Tasker w filmie "Prawdziwe kłamstwa", jednak ostatecznie zrezygnował ze współpracy z aktorką. Angaż otrzymała Jamie Lee Curtis.

Proponowano jej rolę Isabeau d'Anjou w filmie "Zaklęta w sokoła", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Angaż otrzymała Michelle Pfeiffer.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Księżniczki Buttercup w filmie "Narzeczona dla księcia", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z nią. Ostatecznie zaangażowano Robin Wright.

Proponowano jej rolę Lucy w filmie "Drakula", jednak ostatecznie reżyser doszedł do wniosku, iż należy zaangażować młodszą aktorkę. Postać zagrała Sadie Frost.

Proponowano jej rolę Annie Reed w filmie "Bezsenność w Seattle", jednak Melanie odrzuciła tę ofertę. Ostatecznie zaangażowano Meg Ryan.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Ruth Dewitt Bukater w filmie "Titanic", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z nią. Ostatecznie angaż otrzymała Frances Fisher.

Warren Beatty chciał powierzyć jej rolę Breathless Mahoney w filmie - "Dick Tracy", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała Madonna.

Producenci filmu "Hotel New Hampshire" chcieli aby Melanie zagrała rolę Frannie. Aktorka musiała jednak odrzucić ich ofertę, ponieważ była w owym czasie zajęta pracą na planie filmu "Świadek mimo woli". Ostatecznie angaż otrzymała Jodie Foster.

Pierwotnie to ona miała zagrać rolę Michelle Mike Cody w filmie "Grandview, U.S.A.", jednak z powodu kofliktu terminów była zmuszona do wycofania się z projektu. Jej miejsce zajęła Jamie Lee Curtis.

Proponowano jej rolę Agentki Clarice Starling w głośnym thrillerze "Milczenie owiec", jednak Melanie odrzuciła tę ofertę, ponieważ niespodobała jej się tematyka filmu. Ostatecznie zaangażowano Jodie Foster.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Donny w filmie "Mamma Mia!", jednak ostatecznie zrezygnowano ze współpracy z aktorką. Angaż otrzymała Meryl Streep.

Brała udział w zdjęciach próbnych do roli Dr Ellie Sattler w filmie "Park Jurajski", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie angaż otrzymała Laura Dern.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Karen Blixen w filmie "Pożegnanie z Afryką", jednak producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Ostatecznie rola przypadła w udziale Meryl Streep.

Brała udział w zdjęciach próbnych do roli Dwan w filmie "King Kong", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Jessica Lange.

Wzięła udział w zdjęciach próbnych do roli Joanny Eberhart w filmie "Żony ze Stepford", i mimo iż zrobiła pozytywne wrażenie na producentach jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie angaż otrzymała Katharine Ross.

Proponowano jej rolę Liz Blake w filmie "Ubranie mordercy", jednak aktorka nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała Nancy Allen.

Proponowano jej rolę Sally w filmie "Wybuch", jednak aktorka odrzuciła tę ofertę. Ostatecznie zaangażowano Nancy Allen.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Lorny Carp w filmie "Szampon", jednak ostatecznie producenci zrezygnowali ze współpracy z Griffith. Angaż otrzymała Carrie Fisher.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Glorii Mundy w filmie "Nieczyste zagranie", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie zaangażowano Goldie Hawn.

Proponowano jej rolę Lyndy van der Klok w filmie "Halloween", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała P.J. Soles.

Rozważano jej kandydaturę przy obsadzaniu roli Carol Bell w filmie "Heroes", jednak ostatecznie producenci zrezygnowali ze współpracy z aktorką. Angaż otrzymała Sally Field.

Była brana pod uwagę przy obsadzaniu roli Lulu w filmie "Oczy Laury Mars", jednak jej kandydatura została odrzucona. Ostatecznie zaangażowano Darlanne Fluegel.

Wzięła udział w przesłuchaniach do roli Sheili Franklin w filmie "Hair", jednak producenci odrzucili jej kandydaturę. Ostatecznie zaangażowano Beverly D'Angelo.

Proponowano jej rolę Lambert w filmie "Obcy - 8. pasażer "Nostromo", jednak Melanie nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała Veronica Cartwright.

Brała udział w przesłuchaniach do roli Mary Lou Glass w filmie "Szeregowiec Benjamin", jednak ostatecznie producenci zrezygnowali ze współpracy z Griffith. Angaż otrzymała Mary Kay Place.

Wystąpiła w w następujących reklamach:    
- 1996 r. - kosmetyki firmy Revlon;
- 1999 r. - kampania społeczna "Got Milk?" propagująca picie mleka;    
- 2000 r. - zegarki firmy Wyler Wetta.

W 1989 roku pojawiła się w teledysku Carly Simon - "Let The River Run".

Ukończyła Hollywood Professional School w Los Angeles (Kalifornia, USA).

Z myślą o niej pisana była rola Jenny Hanley w filmie "Dziesiątka", jednak aktorka nie była zainteresowana tym projektem. Ostatecznie angaż otrzymała Bo Derek.

Była brana pod uwagę do roli Catherine Tramell w filmie "Nagi instynkt". Angaż ostatecznie otrzymała Sharon Stone.

Była brana pod uwagę do roli Carol w filmie "Lepiej być nie może". Angaż ostatecznie otrzymała Helen Hunt.

Odrzuciła rolę Ariel Moore w filmie "Footloose". Angaż ostatecznie otrzymała Lori Singer.

Była brana pod uwagę do roli Mirandy Hillard w filmie "Pani Doubtfire". Ostatecznie angaż otrzymała Sally Field.

Była rozważana do roli Alice Mitchell w filmie "Dennis rozrabiaka". Ostatecznie angaż otrzymała Lea Thompson.